经典型与去分化型软骨肉瘤是一组产生软骨基质、起源于骨内或骨表面的恶性肿瘤。经典型软骨肉瘤采用三级分级系统，而去分化型软骨肉瘤通常不进行分级，但被归为高级别肉瘤，是恶性程度最高的亚型，预后较差。异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）和异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）是经典型与去分化型软骨肉瘤中最常见的突变基因，其次为COL2A1和TP53。IDH1/2驱动突变也常见于内生软骨瘤——一种被认为是软骨肉瘤的良性前驱病变，同时也存在于胶质瘤、胆管癌、急性髓系白血病等其他恶性肿瘤中。在急性髓系白血病中，同时存在的BCL-6共抑制因子（BCOR）功能缺失突变与疾病复发及IDH抑制剂治疗耐药相关。在发现1例临床进展异常凶险的经典型软骨肉瘤索引病例后，研究者纳入12例BCOR突变经典型与去分化型软骨肉瘤病例，以15例BCOR野生型（WT）病例为对照组，分析其临床病理特征，旨在明确BCOR突变型肿瘤是否具有与BCOR未发生突变的肿瘤不同的生物学进展模式。

本研究发现的所有BCOR变异均通过错义突变或无义突变导致基因功能缺失。BCOR突变在经典型与去分化型软骨肉瘤中的发生率为5%，且与肿瘤体积更大（p=0.024）、初诊时发生转移（p≤0.001）及更高的T分期（3~4期 vs. 1~2期）（p=0.009）相关。尽管仍需更大样本量研究明确BCOR突变对经典型与去分化型软骨肉瘤患者的整体影响，但本研究数据显示，BCOR变异与不良临床特征相关。

研究背景

软骨肉瘤（CSA）是一组产生肿瘤性软骨基质、起源于骨髓腔或骨表面的原发性恶性骨肿瘤，其中绝大多数为经典型（CCSA）和去分化型（DCSA），好发于四肢长骨、骨盆及躯干扁骨。编码异柠檬酸脱氢酶1和2的IDH1与IDH2基因，是CCSA和DCSA中最常见的突变基因。50%~80%的CCSA和DCSA中存在IDH1精氨酸残基（p.R132）和IDH2精氨酸残基（p.R140/p.R172）的反复热点突变。

CCSA采用三级分级系统，DCSA通常不分级，但被归为高级别肉瘤，是恶性程度最高的CSA亚型。CCSA和DCSA的初始治疗方式多为手术切除，且这类肿瘤本身对传统化疗具有耐药性。Ⅰ级和Ⅱ级经典型CSA的转移率分别为1.2%~8%和10%~30%，10年生存率分别为79%~100%和53%~90%；DCSA的转移率为8%~40%，5年生存率＜30%。初诊时已发生转移的患者，中位生存期和总生存期会显著缩短，分别仅为5个月和2年。年龄、肿瘤分级、体积、部位是目前公认的传统预后因素。近年来，靶向突变型IDH1和IDH2的药物已研发成功，成为具有前景的分子治疗手段。

IDH1和IDH2的基因变异呈互斥性，其预后价值尚存争议。绝大多数内生软骨瘤（＞80%）及其他非软骨源性恶性肿瘤中均发现了相同的IDH1/2突变，其中急性髓系白血病、胶质瘤、胆管癌中的突变发生率分别为10%~20%、＞70%和20%。

生理状态下，IDH酶参与三羧酸循环，催化异柠檬酸转化为α-酮戊二酸（α-KG）。IDH酶发生突变后，会丧失正常功能，并获得催化生成2-羟基戊二酸（2HG）的能力。2HG作为一种致癌代谢物会在细胞内蓄积，因其与α-KG结构相似，可竞争性抑制并功能性阻断α-KG依赖性酶的活性。这类酶的活性异常会影响表观遗传调控、生长信号传导、细胞迁移及DNA修复过程，同时因烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）再生能力下降，导致细胞表观遗传状态异常并产生氧化应激。已有研究证实，CSA患者的肿瘤进展和更高的组织学分级与基因组高甲基化状态存在统计学关联。

在IDH驱动型急性髓系白血病中已发现获得性BCOR突变，近期研究显示，BCOR是调控白血病干细胞干性的驱动基因之一。BCOR突变常在疾病复发时的肿瘤组织中检出，且可能与疾病进展及IDH抑制剂治疗耐药相关。

目前，BCOR突变在CCSA和DCSA生物学进展中的意义尚未明确。在发现1例临床进展异常凶险的CCSA索引病例后（图1），研究者对一系列BCOR突变型CCSA和DCSA病例展开研究，旨在明确该基因变异在这类肉瘤亚型中的生物学意义。

图1

研究结果

本研究共筛选出231例具有NGS结果（RNA测序、DNA测序或两者均有）的CCSA和DCSA病例，其中12例存在致病性或可能致病性BCOR突变。13例候选病例中有5例来自迈阿密大学，1例因组织学特征异常且存在FN1::ACVR2A融合被排除，该肿瘤被重新归类为滑膜软骨瘤病继发的CSA。BCOR突变在CCSA和DCSA中的总体发生率为5%（12/231）。12例病例中，7例为CCSA（58%），5例为DCSA（42%）（表1）；仅2例（17%）为单纯BCOR突变，9例（75%）同时存在1种或多种经典驱动基因突变（即IDH1、IDH2、COL2A1和/或TP53）（表2）。BCOR突变类型包括6例移码突变和6例无义突变。患者年龄38~74岁，平均55岁，男女比例为3:1。6例CCSA为Ⅱ级，1例为Ⅲ级，5例为DCSA。11例病例具有解剖部位相关临床资料，9例病例具有初诊转移相关资料。8例肿瘤（73%）起源于中轴骨，3例起源于四肢骨。9例有转移相关资料的病例中，7例（78%）初诊时已发生转移。肿瘤平均体积为11.7 cm。12例病例中9例具有pT分期结果，其中1例为pT1期，3例为pT2期，4例为pT3期，1例为pT4期。

表1

表2

迈阿密大学的15例BCOR-WT对照组病例均存在经典驱动基因突变（IDH1/2、COL2A1、TP53）。患者年龄38~79岁，平均55岁，男女比例为0.4:1。2例肿瘤为Ⅰ级，7例为Ⅱ级，1例为Ⅲ级，5例为去分化型。9例肿瘤（60%）起源于中轴骨，6例（40%）起源于四肢骨。15例病例中4例（27%）初诊时发生转移，且均为DCSA。12例对照组病例具有肿瘤体积资料，平均体积为7.8 cm。15例病例中12例具有pT分期结果，其中5例为pT1期，5例为pT2期，2例为pT4期。

BCOR突变型CSA组与对照组的肿瘤平均体积相差3.92 cm（p=0.024，CI=0.59~7.24）；初诊转移率相差0.42（p≤0.001）；pT3~4期占比与pT1~2期占比相差0.34（p=0.009）。4例迈阿密大学的BCOR突变型病例的BCOR免疫组化检测结果均为阴性。两组病例在组织学分级、去分化状态、中轴骨受累情况及pT分期（连续性变量）方面，均无统计学差异。相关统计学分析结果见表3。

表3

讨 论

约75%的CSA为经典型，仅10%为去分化型。IDH1和IDH2的激活突变是这类肿瘤中最常见的基因驱动事件，其次为COL2A1的失活突变。IDH1/2突变会导致基因组高甲基化，而BCOR是受其影响最显著的基因之一。目前，与这类肿瘤侵袭性生物学行为相关的基因变异尚未得到充分阐释。

本研究发现，BCOR突变与肿瘤体积更大、初诊时转移发生率更高相关。研究者通过cBioPortal数据库纳入所有泛癌种研究（10项）和非子宫肉瘤研究（16项），检索BCOR变异相关数据，共获得7例CCSA和DCSA病例，其中5例为移码突变（错义突变）或无义突变（产生终止密码子）导致的截短突变，无1例为单纯BCOR突变，2例同时存在IDH2突变；2例病例存在BCOR与ZC3H7B或DDX3X的基因融合，且两种融合均会导致蛋白功能缺失。已有研究报道了其他BCOR突变型CSA病例，但未详细描述其组织学特征及疾病进程。因此，本研究首次明确了BCOR突变在CCSA和DCSA中的预后价值。本研究通过大样本病例分析发现，致病性/可能致病性BCOR突变在CCSA和DCSA中的发生率较低，仅为5%。BCORL1（BCL6共抑制因子样蛋白1）突变的发生率也为5%，但均未被归为致病性/可能致病性突变，因此未纳入统计学分析。巧合的是，在大样本急性髓系白血病队列中，BCOR和BCORL1的突变发生率与之相近，分别为4.6%和3.5%；但在该肿瘤中，BCORL1突变均为致病性突变，且23%的病例同时存在BCOR突变。

BCOR作为抑癌基因，定位于X染色体短臂Xp11.4区域，其同源基因BCORL1定位于X染色体长臂Xq26.1区域。BCOR和BCORL1蛋白在胚胎干细胞中高表达，是多梳抑制复合物1（PRC1）的核心蛋白。BCOR是多梳家族环指蛋白1（PGCF1）的组成部分，PGCF1与RING1A/B蛋白共同构成PRC1的核心结构。PRC1的核心功能是通过对组蛋白H2A进行泛素化修饰调控基因表达，尤以基因沉默作用为主。作为PRC1的重要组成部分，BCOR在细胞分化和细胞特性维持中发挥关键作用。

本研究队列中所有BCOR突变均为错义突变或无义突变，且均导致蛋白功能缺失。12例病例中有9例同时存在CSA经典驱动基因突变（IDH1/2、COL2A1、TP53），这一高共突变率提示，在多数情况下，BCOR突变并非CCSA和DCSA肿瘤发生的起始事件，而是肿瘤进展过程中的继发事件。但与融合阴性横纹肌肉瘤类似，BCOR的功能缺失异常在少数情况下也可作为基因驱动事件。

4例迈阿密大学的BCOR突变型病例的BCOR免疫组化检测结果均为阴性，这与其他存在BCOR激活异常的肉瘤形成鲜明对比——如BCOR融合型或内部串联重复（ITD）驱动型肉瘤，其BCOR表达通常呈扩增状态，且免疫组化检测可稳定检出。本研究中病例的免疫组化阴性结果，可能与所检测的突变类型的生物学效应相关：本研究中的BCOR突变均为功能缺失性变异（移码突变或无义突变），这类突变可导致BCOR蛋白结构破坏或截短。尽管针对BCOR功能缺失突变的免疫组化相关直接研究较少，但血液系统恶性肿瘤的相关研究已证实，功能缺失突变同样会导致BCOR蛋白表达降低或缺失。

在急性髓系白血病等其他IDH驱动型肿瘤中，BCOR功能缺失突变是独立的不良预后标志物，且被认为与化疗耐药相关。本研究也发现，BCOR功能缺失突变与肿瘤体积更大、初诊转移等不良临床结局相关指标存在统计学显著关联。急性髓系白血病的近期研究显示，BCOR突变还与IDH抑制剂（IDHi）获得性耐药相关，而IDHi是目前CCSA和DCSA的全身治疗手段之一。本研究中，仅2号患者的BCOR突变型DCSA在接受艾伏尼布辅助治疗后，于手术切缘阴性联合化疗的基础上，实现术后24个月无复发、无转移。

本研究队列中未纳入任何Ⅰ级CCSA病例，这一现象可能存在两种原因：一是Ⅰ级CSA接受NGS检测的比例较低，存在选择偏倚；二是BCOR功能缺失与肿瘤更具侵袭性的表型相关。同时，本研究病例还可能存在转诊偏倚——恶性程度更高、治疗反应不佳的肿瘤更易被纳入分子检测并转诊至本研究中心。这种可能性得到了本研究中BCOR变异频率与在cBioPortal搜索中发现的频率差异的支持，后者包括361例CCSA和DCSA病例，其频率分别为5%和1.9%。

目前关于IDH突变预后价值的研究结论存在争议，同时在CCSA和DCSA中也发现了TERT等具有新预后价值的基因变异，这提示仅依靠IDH突变类型，无法为预测肿瘤生物学行为提供充足信息。本研究中，4例存在TERT变异的病例均同时存在IDH1突变，且均为去分化型肿瘤。

p16/CDKN2a的拷贝数变异与IDH1突变型CCSA的进展相关，其在Ⅱ级、Ⅲ级CSA和DCSA中的发生率分别为30%、60%和90%。本研究队列中仅1例病例存在意义未明的CDKN2A变异（p.I49T）。有研究认为该变异可导致CDKN2A蛋白功能缺失，但同时该变异也是在西班牙裔人群中高发的基因多态性，而本研究中的该例患者恰好为西班牙裔。

综上，本研究首次明确了BCOR突变在CCSA和DCSA中的生物学意义。研究发现，BCOR突变是这类CSA亚型中发生率较低的基因变异，通常与其他经典驱动基因突变共发生，且突变类型均为移码突变或无义突变，无其他肉瘤类型中常见的ITD或基因重排。统计学分析显示，BCOR突变与肿瘤体积更大、初诊转移、更高的pT分期相关。尽管这些发现提示BCOR突变可能与肿瘤更具侵袭性的临床行为相关，但本研究存在一定局限性：缺乏生存相关数据，无法直接评估BCOR突变对患者总生存期和无复发生存期的影响。未来仍需开展更大样本量、长期随访的研究，验证本研究的观察结果，并明确BCOR突变的预后价值和治疗意义，包括其在IDH抑制剂治疗耐药中可能发挥的作用。

“骨与软组织肿瘤1308基因检测”项目，综合最新的指南、专家共识及权威研究，覆盖实体瘤发生发展相关的1308个基因，包括BCOR、TP53、IDH1、IDH2等基因的全部编码区以及COL2A1等基因的部分区域，满足骨与软组织肿瘤患者的靶向、免疫、遗传、预后等多样化检测需求；更全检测可选择“实体瘤全外显子组基因检测”项目。“实体瘤1560基因融合RNA检测”项目，基于RNA-based NGS测序+杂交捕获建库技术，检测超过1560种已知融合和数百个基因相关的未知融合，包括BCOR融合，能够满足几乎所有实体瘤患者的靶向用药、预后评估和辅助诊断相关的基因融合变异检测需求。

参考文献：

Montoya-Cerrillo, Diego M et al. “BCOR-Mutated Conventional and Dedifferentiated Chondrosarcoma: A Clinicopathologic Study.” Genes, chromosomes & cancer vol. 64,9 (2025): e70068. doi:10.1002/gcc.70068